Medicina e ricerca
Oncologia/ Medicina personalizzata più vicina con i modelli Pdx. Il caso del tumore al colon retto
di Francesco Iorio *
24 Esclusivo per Sanità24
Immaginate di entrare in farmacia e trovare un farmaco su misura per voi. Non un trattamento generico per una malattia comune, ma un farmaco che consideri le vostre caratteristiche uniche: Dna, storia clinica, stile di vita. Una medicina “ad personam” con le migliori probabilità di successo, cucita addosso come un abito su misura. Questo è il sogno della medicina personalizzata, il ‘Sacro Graal’ della ricerca biomedica, e stiamo compiendo passi significativi in questa direzione.
In una collaborazione scientifica internazionale tra Human Technopole di Milano, Istituto di Candiolo Irccs, Wellcome Sanger Institute, Istituto europeo di Bioinformatica di Cambridge (UK) e i Charles Rivers Laboratories, abbiamo analizzato una delle più grandi collezioni al mondo di modelli preclinici di cancro al colon-retto, derivati dai pazienti e mantenuti in modelli animali. Questi modelli, chiamati xenotrapianti derivati da pazienti (patient-derived xenografts, o Pdx), possono essere considerati vere e proprie “repliche” di tumori umani e offrono una maggiore complessità rispetto ai modelli tradizionali come le linee cellulari tumorali coltivate in laboratorio. I Ppx mantengono la struttura tridimensionale e l’eterogeneità dei tumori, consentendo di testare farmaci in un contesto che riproduce aspetti del microambiente tumorale.
Nello studio, pubblicato sulla rivista internazionale Nature Communications, ci siamo concentrati sul cetuximab, un farmaco usato per il cancro al colon-retto metastatico, sviluppando un modello di intelligenza artificiale in grado di predire se un paziente risponderà positivamente al trattamento basandosi su caratteristiche molecolari come mutazioni e attività di specifici geni. Ulteriori evoluzioni di questo modello, chiamato CeSta, potrebbero in futuro assistere i medici nella scelta della terapia migliore per ciascun paziente, basandosi su segnali genetici e molecolari.
Sebbene i modelli in vitro tradizionali come le linee cellulari tumorali siano enormemente utili nella ricerca preclinica, non riescono a replicare molti aspetti di un tumore reale. Immaginate di voler capire come funziona un’automobile studiandone il motore senza osservare come interagisce con le componenti che gli stanno attorno come la carrozzeria e le sospensioni: è utile ma limitato. I Pdx, invece, permettono di studiare il veicolo “nel suo insieme”, modellando alcune caratteristiche strutturali di un tumore e fattori presenti nel microambiente attorno ad esso che giocano un ruolo nella risposta terapeutica.
Nel nostro studio, abbiamo esaminato 231 modelli di Pdx di cancro al colon-retto, raccogliendo dati clinici, genomici, trascrittomici ed epigenetici. Utilizzando queste informazioni, abbiamo costruito un modello predittivo che identifica i tumori più sensibili al cetuximab, superando altri metodi avanzati e biomarcatori attualmente usati in clinica, come lo stato mutazionale dei geni Kras-Nras-Braf.
Uno degli aspetti più interessanti di CeSta è la capacità di identificare nuovi biomarcatori trascrizionali, cioè basati sull’attività genica piuttosto che sulle mutazioni che potrebbero, un giorno, far parte di test diagnostici per il trattamento più efficace.
In sintesi, il nostro studio dimostra il potenziale dei dati multi-omici di grandi collezioni di Pdx nel comprendere la biologia dei tumori, costruire modelli predittivi per la risposta ai farmaci e individuare nuovi biomarcatori. Sebbene i Pdx non possano replicare completamente tutti gli aspetti di un tumore umano, come le interazioni con il sistema immunitario - che, tornando all’esempio dell’automobile, potrebbero rappresentare i freni, le ruote e la strada - rimangono una risorsa cruciale per la ricerca preclinica, molto più rappresentativi dei tumori reali rispetto ai modelli in vitro tradizionali.
Il nostro lavoro è un piccolo ma significativo passo verso la realizzazione del sogno della medicina personalizzata, in cui ogni paziente possa ricevere un trattamento unico, progettato sulle proprie caratteristiche fisiologiche e cliniche.
* Group leader presso il Centro di ricerca in Biologia computazionale - Human Technopole
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