Dai farmaci per obesità e diabete si aprono nuovi scenari per contrastare i tumori

Recenti studi portano ad attribuire un innovativo ruolo per il recettore GLP-1R. Questo è presente a livello pancreatico ed è già rinomato per il suo utilizzo contro l’obesità e il diabete, come ad esempio la Semaglutide. Il GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) è un ormone prodotto dall’intestino che ha la funzione di stimolare la secrezione di insulina dal pancreas. Inoltre, inibisce il rilascio del glucagone, che è rilasciato dopo aver mangiato, soprattutto a seguito dell’assunzione di carboidrati, pertanto in un contesto di glicemia elevata che non causa una ipoglicemia. La funzione principale del GLP-1 è quella di rallentare lo svuotamento gastrico, quindi riduce l’appetito e aumenta la sensazione di sazietà. Questo ormone inoltre agisce anche a livello centrale del sistemo nervoso, direttamente nei centri della regolazione della fame. Sono circa 500mila i pazienti con il Diabete di Tipo 2 trattati con GLP-1 RA, che rappresenta il 12% del mercato Diabete di Tipo 2 (in Italia ci sono circa 4 milioni di pazienti con questa patologia).
La rilevanza e l’attualità di questi farmaci dimostra quanto le recenti scoperte siano, sia a livello scientifico che clinico, di grande importanza per i pazienti affetti da diabete di tipo 2, ma anche per chi è affetto da patologie croniche e tumori. Il team dell’Università Statale di Milano ha evidenziato che questa molecola sarebbe capace di agire come checkpoint immunitario dei linfociti T, inibendo l’azione del sistemo immunitario quando non ce n’è più bisogno e impedendo lo sviluppo di patologie derivanti dall’eccessiva proliferazione e azione dei linfociti T.
Lo studio è stato pubblicato su Cell Metabolism, una delle più rinomate riviste scientifiche, e sottolinea la duplice funzione del recettore GLP-1R. In primis, quando il recettore viene stimolato, prolunga la sopravvivenza del trapianto d’organo grazie alla limitazione della risposta immunitaria e grazie alla riduzione di infiltrazione da parte dei linfociti T all’interno degli organi trapiantati. Inoltre, un modello preclinico focalizzato sullo studio del cancro del colon-retto ha evidenziato che il blocco del recettore consente lo sviluppo di un’immunità anti-tumorale.
La sopravvivenza del trapianto d’organo è stata convalidata sia per il trapianto cardiaco che per quello di isole pancreatiche. Se si controlla farmacologicamente e geneticamente il recettore GLP-1R si osserva un’attivazione del recettore dall’effetto immunoregolatorio. Tuttavia, se si ha l’assenza del recettore, si ha l’accelerato rigetto dell’organo. Questi fattori potrebbero essere fondamentali per il futuro dei trapianti di organi e per puntare a delle nuove potenziali cure per i tumori.
I recettori GLP-1R hanno una importante similitudine con quelli PD-1: l’attivazione di GLP-1R produce un segnale co-stimolatorio negativo sulle cellule T, simile all’effetto osservato per la proteina PD-1, un recettore spesso bersaglio di immunoterapia - che una volta bloccato stimola l’attacco del tumore da parte del sistema immunitario. Il GLP-1R sembra così agire come una molecola co-stimolatoria negativa sulle cellule T, tanto da poter essere definito come un checkpoint del sistema immunitario e i suoi antagonisti possano stimolare l’immunità anti-tumorale, mentre gli agonisti del recettore possono facilitare la regolazione immunitaria. Questo approccio potrebbe aprire una nuova era dell’immunoterapia contro il cancro basata sull’uso dell’antagonismo di GLP-1R.
Questi recettori avrebbero effetti anti-infiammatori in grado di offrire nuove opportunità per lo sviluppo di nuove terapie contro alcune malattie autoimmuni e infiammatorie come psoriasi, artrite, malattia di Crohn e diabete di tipo 1, i cui pazienti trattati con gli agonisti GLP-1R, come la Semaglutide, hanno benefici sia nel miglioramento della progressione della malattia che nei sintomi. L’importante effetto anti-infiammatorio di questi farmaci viene esercitato anche nelle malattie croniche come insufficienza renale e malattie coronariche.
Gli effetti anti-infiammatori spiegano in parte anche il perché dei grandi benefici che si sono ottenuti con questi farmaci. Va ricordato come l’infiammazione sia il ‘driver’ di una serie di patologie, sia croniche che acute, ma anche quello dell’invecchiamento: l’effetto anti-infiammatorio di queste molecole può avere un ruolo anche nella riduzione del cosiddetto “Inflammageing”, una condizione cronica di infiammazione associata all’invecchiamento che determina una serie di patologie multi-organo. Questa ennesima funzione dei GLP-1R potrebbe essere utilizzata per combattere l’invecchiamento o quantomeno per contrastare la quantità di infiammazione che deteriora il corpo.
Saranno di fondamentale importanza nuovi studi per approfondire le funzioni innovative di questi recettori, per capire come effettivamente esercitino l’attività anti-tumorale e per stabilire le fondamenta sia cliniche che scientifiche su cui si basano.
Lo studio è stato sostenuto dalla Fondazione Romeo ed Enrica Invernizzi ed è stato svolto in collaborazione con Franco Folli, docente di Endocrinologia dell’Università Statale di Milano e direttore dell’Unità di Endocrinologia/Diabetologia dell’ASST Santi Paolo e Carlo, e con la Harvard Medical School.

*Professore ordinario di Endocrinologia all’Università Statale di Milano e direttore dell’Unità di Endocrinologia/Diabetologia dell’ASST Fatebenefratelli-Sacco