Tumore seno metastatico Her2 positivo con diffusione cerebrale, un'arma in più a favore della cronicizzazione

Nel nostro paese circa 40.000 donne vive con un carcinoma mammario metastatico; il 15-20% delle pazienti hanno tumori che iper-esprimono la proteina Her2. Nella maggior parte dei casi il carcinoma mammario metastatico non è suscettibile di guarigione ma è una malattia che può essere tenuta sotto controllo per lunghi periodi. In particolare, le terapie mirate hanno cambiato la storia del carcinoma della mammella metastatico, determinando in molti casi una lunga aspettativa di vita, molto più elevata rispetto al passato. Resta però un forte bisogno clinico di armi ancora più efficaci per le pazienti con carcinoma della mammella metastatico Her2 positivo già trattate con le opzioni terapeutiche standard in prima e seconda linea specie nei casi con diffusione in sede cerebrale.
Tucatinib è un nuovo farmaco che si caratterizza per un meccanismo d’azione originale. È un farmaco orale, inibitore della tirosin-chinasi della proteina Her2. In studi di laboratorio, Tucatinib ha inibito la fosforilazione di Her2 e Her3, con conseguente inibizione della trasduzione del segnale di MAPK e AKT e della crescita cellulare e ha mostrato attività antitumorale nelle cellule neoplastiche che esprimono Her2. Questo inibitore delle tirosin chinasi è sufficientemente piccolo da attraversare la barriera ematoencefalica e raggiungere il cervello, bloccando direttamente lo stimolo di proliferazione della proteina Her2.
L’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa) ha approvato la rimborsabilità di una nuova terapia mirata, tucatinib, in combinazione con l’anticorpo monoclonale (trastuzumab) e chemioterapia (capecitabina) per le pazienti con tumore del seno metastatico che sovraesprimono la proteina HER2 (HER2+).
Nello studio HER2CLIMB 612 pazienti con tumore mammario metastatico Her2+, precedentemente trattate con trastuzumab, pertuzumab e T-DM1 sono state randomizzate a ricevere trastuzumab + capecitabina associati o meno al farmaco tucatinib. Il gruppo di donne trattate con tucatinib ha avuto una riduzione del rischio di morte del 34% con una sopravvivenza a 2 anni del 51% rispetto al 26,6% del gruppo trattato con due farmaci. Le pazienti con metastasi cerebrali, trattate con tucatinib, hanno avuto una riduzione del rischio di morte del 42 % con una sopravvivenza a 2 anni del 48,5%; la percentuale di risposte cerebrali è più che raddoppiata (47,3% versus 20%); il farmaco si è dimostrato altamente efficace anche nelle pazienti mai trattate localmente per malattia cerebrale. Il trattamento con tucatinib è stato ben tollerato con un aumento di tossicità gastroenterica (diarrea) ed epatica (aumento delle transaminasi) rispetto alla terapia con due farmaci. Tucatinib ha permesso di mantenere una buona qualità di vita anche nelle pazienti con metastasi cerebrali.
La diffusione della malattia in sede cerebrale si osserva nel 50% delle donne con carcinoma mammario Her2+ metastatico; in questo contesto clinico è fondamentale una valutazione multidisciplinare che deve coinvolgere il neurochirurgo, il radioterapista e l’oncologo medico. Grazie a questo approccio nelle pazienti in buone condizioni generali e con tumori che hanno recettori ormonali la sopravvivenza, anche nei casi con multiple lesioni, ha raggiunto i tre anni. Tucatinib si è dimostrato attivo nelle lesioni cerebrali anche in fase clinicamente attiva in quanto non precedentemente trattate con trattamenti locali.
In conclusione, Tucatinib è un nuovo farmaco anti Her2 che contribuisce alla cronicizzazione nella malattia metastatica anche nel difficile contesto clinico delle localizzazioni cerebrali.

* Direttore Oncologia medica 2 Città della Salute e della Scienza di Torino, coordinatore Area Ospedaliera della Rete Oncologica del Piemonte e della Valle d’Aosta