Innovazione? Si misura con «Grade»

Per l'attribuzione del carattere di innovatività è necessaria la dimostrazione di un valore terapeutico aggiunto nel trattamento di una patologia grave: la determina Aifa appena approvata stabilisce le procedure e uno dei tre elementi chiave è la valutazione della qualità delle prove scientifiche portate a supporto della richiesta. Per la valutazione di questo parametro l'Aifa ha deciso di adottare il metodo Grade. In Italia, è attivo da tempo un Centro Grade presso il Dipartimento di Epidemiologia del Servizio sanitario della Regione Lazio, polo collaborativo di un network internazionale molto attivo.

L'innovazione è essenziale per il miglioramento dell'assistenza sanitaria e dell'organizzazione dei servizi per ottimizzare la loro fruibilità. Sulle modalità per valutarla e implementarla in questo ambito, il confronto è aperto e – come Dipartimento di Epidemiologia del Ssr del Lazio – abbiamo dedicato un intero approfondimento al tema nell'ambito del progetto Forward (http://forward.recentiprogressi.it). Il dibattito si è fatto più intenso dopo l'annuncio dell'imminente cambio al vertice dell'agenzia regolatoria degli Stati Uniti. Sul New England Journal of Medicine del 29 marzo 2017, Daniel Carpenter si mostra fortemente preoccupato dell'eventualità che a un sistema di valutazione basato sui dati derivanti da sperimentazioni controllate randomizzate si possa passare a un diverso assetto in cui la verifica reale di efficacia e sicurezza dei nuovi prodotti sia demandata al setting della pratica clinica ordinaria: i “buoni” prodotti avrebbero infine la meglio sui “meno buoni” e l'errore di valutazione eventualmente commesso dando via libera a un medicinale poco sicuro sarebbe prontamente corretto dalla “saggezza della folla”.

Un'ipotesi intrigante, un punto di vista “libertario” – nota Carpenter – e certamente distante da quello della componente liberal della politica statunitense, preoccupata sia della sicurezza e costo dei nuovi farmaci sia dell'approvazione di nuovi prodotti solo sulla base del conseguimento in tempi brevi di esiti surrogati che raramente sono confermati da più robusti endpoint primari. L'avversione al possibile nuovo corso della Fda da parte del ricercatore del Radcliffe institute for advanced study della Harvard university non chiude, però, a una riconsiderazione delle procedure regolatorie finalizzate alla valutazione delle novità prodotte dalla ricerca farmacologica.

Scrive infatti: «To be sure, there is room for regulatory change, including possible systems of conditional approval, in which new drugs are authorized for use in smaller markets while remaining in clinical trials, giving sponsors a revenue flow and generating externally valid evidence to complement internally valid trials. The Fda has considered alternative trial designs, including possibilities for incorporating ‘real-world evidence' — meaning not what deregulatory libertarians want it to mean (testimonial evidence or uncontrolled-use studies), but rather randomized, controlled trials implemented within an administrative health system. The agency has demonstrated far more flexibility than libertarian critics have grasped».

Negli stessi giorni in cui il Nejm ha pubblicato il commento di Carpenter, lo stesso settimanale della Massachusetts medical society ha proposto un'altra Perspective sullo stesso tema: ne sono autori Amitabh Chandra (Harvard Kennedy School, Cambridge) e Rachel E. Sachs (Washington School of Law). «The central challenge for the agency – scrivono - is to decide what evidence should be required before a drug can be deemed safe and effective. Stated more bluntly, the agency faces a speed-versus-safety trade-off: the faster it approves drugs, the more likely it is that an unsafe, ineffective drug will be approved. The more cautiously the FDA approves drugs, the more likely it is that an effective drug will be denied approval, and a delayed approval results in less benefit offered to current patients». Un difficile equilibrio tra freno e pedale, come si suol dire.

Se prevalesse l'orientamento paventato dagli autori dei commenti usciti sul New England, ci troveremmo di fronte al caso esemplare di una novità non innovativa, dal momento che l'attività della Food and drug administration tornerebbe ai tempi precedenti il 1962, quando l'agenzia scelse la strada del maggior rigore per scongiurare nuove tragedie dovute all'insicurezza di alcuni farmaci. Ma la congiuntura in cui ci troviamo suggerisce di porsi comunque alcune riflessioni. Piuttosto, una vera innovazione è nell'adozione da parte dell'Agenzia italiana del farmaco di uno strumento come Grade per valutare in modo sistematico le evidenze che derivano dalla ricerca clinica al fine della determinazione dell'innovatività dei farmaci oncologici.

Sviluppato dal Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations (Grade) Working Group, è uno strumento ormai adottato da molte istituzioni – in primis la World health organization – e da realtà come Clinical evidence, il progetto educazionale del BMJ che guida i clinici a prendere decisioni informate al letto del paziente. I criteri principali che orientano l'approccio Grade considerano quattro punti: le debolezze metodologiche interne ai diversi studi presi in esame; la coerenza dei risultati delle diverse ricerche; la generalizzabilità dei risultati stessi al paziente individuale; l'efficacia reale dimostrata dalle strategie cliniche valutate.

Uno studio da poco pubblicato ha fatto il punto sulla frequenza con cui, in una realtà avanzata come quella statunitense, in sede di coverage decisions si ricorra a strumenti specifici per una valutazione sistematica delle prove : i risultati sono incoraggianti e la scelta di avvalersi di Grade per validare linee-guida e valutare i risultati della ricerca è una scelta davvero importante. Il prossimo 28 aprile, presso la Sala del commendatore del complesso del Santo Spirito a Roma, sarà presentata l'attività dell'unico centro Grade italiano, che ha sede presso il Dipartimento di Epidemiologia del Ssr del Lazio. Il seminario rappresenta una occasione per conoscere gli attuali sviluppi del Grade a livello internazionale e le attività previste dai centri di Hta ed Eccellenza Clinica dell'Istituto superiore di sanità, che riveste un ruolo chiave a livello nazionale in questo ambito. Saranno inoltre presentate alcune esperienze specifiche di utilizzo del Grade in Italia. Buona parte del seminario sarà dedicata ad una tavola rotonda con professionisti di diverse società scientifiche cliniche, attori altrettanto importanti del processo di produzione di raccomandazioni cliniche.