Ricerca, i mille dubbi dei bandi Aifa

C'è una buona notizia nel panorama dei finanziamenti della ricerca indipendente: dopo 4 anni di interruzione – l'ultimo bando era del 2012 – è uscito il nuovo bando Aifa per la ricerca indipendente sui farmaci.
Le buone notizie finiscono qui. Nel nuovo bando è difficile individuare una logica complessiva, le priorità e le attese dell'Aifa. Per favorire un possibile scambio di opinioni, di seguito sono elencati alcuni aspetti di potenziale maggiore criticità, per i quali sarebbe utile un chiarimento da parte dell'Aifa.

Chi ha suggerito i temi selezionati?
Ogni istituzione che finanzia la ricerca si avvale di comitati scientifici che svolgono una funzione di sostegno nelle scelte. In passato – dal 2005 al 2010 - l'Aifa disponeva di un comitato indipendente (la Commissione ricerca e sviluppo), composta da autorevoli ricercatori. Per quale ragione, anche in assenza di una commissione nominata formalmente, l'Aifa non ha sentito la necessità di dotarsi di un comitato indipendente che garantisse la qualità e la trasparenza del processo adottato?

Perché è stato eliminato il requisito che gli studi fossero mirati a indagare i farmaci?
In passato, i bandi della ricerca indipendente Aifa erano vincolati a studi riguardanti il profilo beneficio-rischio dei farmaci. Potevano anche essere finanziati confronti con strategie non farmacologiche, ma in ogni caso l'obiettivo doveva consistere nel valutare l'efficacia o la sicurezza di un trattamento farmacologico. Questo, in accordo con la stessa legge istitutiva dell'Aifa, nella quale era previsto che le risorse per le attività di ricerca fossero destinate “alla realizzazione di ricerche sull'uso dei farmaci ed in particolare di sperimentazioni cliniche comparative tra farmaci, tese a dimostrare il valore terapeutico aggiuntivo, nonché sui farmaci orfani e salvavita …” (legge 326/2003 art. 48 comma 19 lettera b). In base a quale decisione di priorità, e tenuto conto della limitatezza delle risorse disponibili, l'Aifa ha deciso di allargare la presentazione dei progetti anche a studi non farmacologici, al di fuori quindi del proprio ambito di competenza?

Perché è stato scelto un bando su temi così generici?
Le tre aree tematiche incluse nel bando sono generiche e i protocolli di studio che sono considerati accettabili possono riguardare quasi tutti gli ambiti di applicazione biomedica. Si pensi al caso delle malattie rare. Sono egualmente compatibili con il bando, solo per citarne alcuni, studi sulla storia naturale delle malattie rare e studi “mirati ad individuare le basi genetiche di malattie rare attualmente senza diagnosi”, studi sui biomarker o sui modelli statistici o sulle terapie cellulari, e così via. Nel caso della tematica sulle popolazioni fragili possono essere presentati studi relativi sostanzialmente a qualunque gruppo di pazienti. Alcune popolazioni sono espressamente citate (come la popolazione pediatrica, le donne in gravidanza, gli adolescenti e gli anziani), così come alcune condizioni (dall'obesità alla demenza), e si passa inoltre da “linee di indagine” estremamente dettagliate (si pensi agli “studi su inibitori del proteosoma in nuove indicazioni pediatriche”) ad altre molto più ampie (come gli studi “su strategie terapeutiche volte alla prevenzione della fragilità …”). Sulla base di quali considerazioni l'Aifa ha stabilito temi così ampi, privi di quesiti clinici e regolatori specifici?

Come sarà condotta la valutazione comparativa tramite study session su temi così ampi?
Tenuto conto della genericità del bando Aifa ci si può attendere un numero molto elevato di proposte presentate. Le difficoltà attese riguardano sia la quantità di studi da esaminare che la possibilità di condurre una valutazione comparativa adeguata. Il sistema di valutazione prevede infatti che ciascun protocollo sia valutato da due revisori. “In caso di divergenze tra i due revisori per le quali non si potrà raggiungere un accordo mediante confronto in telematica, lo studio manterrà il doppio punteggio e sarà sottoposto ad una terza fase di verifica durante la successiva fase di study session”.
È noto che la valutazione comparativa di merito è relativamente agevole a fronte di un quesito di ricerca specifico, in quanto il gruppo di esperti effettua una valutazione comparativa e costruisce un ranking fra i progetti che hanno le maggiori chance di fornire una risposta valida. Se il tema è sostanzialmente libero il confronto diventa inevitabilmente discrezionale. Come faranno i componenti delle study session a orientarsi nella scelta fra protocolli che possono riguardare una varietà così ampia di popolazioni di pazienti, condizioni cliniche, disegni di studio, fasi di ricerca che si estendono dalla preclinica al post-marketing?

Perché è stata eliminata la possibilità di finanziare revisioni sistematiche?
Le revisioni sistematiche svolgono, fra le altre, due funzioni principali. La prima è quella di fornire una sintesi delle evidenze scientifiche come base per la definizione di raccomandazioni e linee guida di sostegno alle decisioni cliniche e di sanità pubblica. La seconda è di chiarire i settori nei quali sono maggiori le incertezze, in modo da concentrare i nuovi investimenti in ricerca proprio nelle aree potenzialmente più rilevanti. Inoltre, nei precedenti bandi Aifa era anche indicato un tetto di spesa di poche decine di migliaia di euro per effettuare una revisione sistematica. Tenuto conto quindi dell'economicità delle revisioni sistematiche e delle ricadute potenzialmente rilevanti per la clinica e per la ricerca, in base a quale motivazione l'Aifa ha ritenuto di eliminarle?

A quali esiti degli studi è interessata l'Aifa, considerata la durata massima dei contratti di 3 anni?
La durata del contratto fra l'Aifa e l'istituzione del ricercatore non potrà essere “superiore a 36 mesi complessivi”, incluse eventuali proroghe. Durate di questo tipo sono ragionevoli per molti studi osservazionali, per studi preclinici o su marcatori. Sono invece sostanzialmente incompatibili con la conduzione di studi clinici sperimentali comparativi, in particolare se gli esiti sono di tipo clinico, i quali necessitano di norma di tempi medio-lunghi per manifestarsi. È una caratteristica della ricerca commerciale quella di privilegiare i confronti con il placebo e concentrare la valutazione su esiti surrogati, proprio nel tentativo di accelerare i tempi di conduzione degli studi. In questo modo, tuttavia, vengono a mancare informazioni dirimenti per la pratica clinica. Perché l'Aifa intende restringere a priori e in modo così drastico la durata del contratto, indipendentemente dal tipo di studio e dagli esiti considerati, andando così a sovrapporsi ai modelli di studio tipici della ricerca commerciale?

Perché il 75% del finanziamento è condizionato alla verifica delle spese effettuate e non allo stato di avanzamento?
È previsto che il 75% del contributo erogato da parte dell'Aifa sia assegnato “previa rendicontazione delle spese sostenute con l'acconto (...) esclusivamente a seguito di presentazione di impegno di spesa da parte del soggetto proponente e previa presentazione di documenti giustificativi delle spese previste”. È ovviamente doveroso che l'Aifa verifichi la congruità e la legittimità delle spese sostenute. Tuttavia, l'obiettivo primario della verifica nel campo della ricerca è quello di favorire la conclusione degli studi e, di conseguenza, si deve legare l'erogazione dei finanziamenti alla valutazione dello stato di avanzamento degli studi. Per quale ragione l'Aifa ha deciso di mettere al centro dell'attenzione le verifiche di tipo amministrativo anziché quelle relative allo stato di avanzamento degli studi?

* Le opinioni espresse da Giuseppe Traversa sono personali e non riflettono necessariamente quelle dell'istituzione di appartenenza (Iss)