Immunoterapia: selezionati all'Idi nuovi bersagli terapeutici in 31 tipi di tumore

Il blocco della risposta immunitaria è in molti casi responsabile dello sviluppo dei tumori. Inducendo questo blocco,infatti, il tumore riesce a frenare la reazione immunitaria che lo eliminerebbe. Diverse molecole coinvolte in questo meccanismo, chiamate immune-ceckpoints, sono state individuate sulla membrana delle cellule tumorali e dei linfociti. Riconoscere la presenza di questi freni ha indicato una nuova strategia terapeutica, denominata immunoterapia, nella quale i freni azionati dal tumore vengono rilasciati e la reazione immunitaria è libera di demolire il tumore pezzo per pezzo. L’uso di farmaci immunoterapici è un passo fondamentale verso cure efficaci contro i tumori; per questo, James Alison e Tasuku Honjo hanno vinto il premio Nobel per la Fisiologia e Medicina nel 2018.I farmaci immunoterapici disponibili oggi sono anticorpi monoclonali (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab e altri) che bloccano tre immune-chekpoints, cioè CTLA4, PD1 e PDL1, e sono già in uso clinico con buoni risultati in melanoma, tumori di testa e collo, linfomi, tumori dello stomaco, del rene, del colon, della mammella, dei polmoni, e altri.
Purtroppo, molti pazienti non rispondono a questi farmaci, oppure sviluppano resistenza dopo una risposta iniziale. Perciò è necessario identificare altri bersagli.Il nostro studio pubblicato sul Journal of Translational Medicine (https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-022-03670-7 )
ha valutato l’espressione di nove immune-chekpoints in 31 tipi di tumore. Lo studio, condotto presso l’Istituto Dermopatico dell’Immacolata IDI-IRCCS di Roma, in collaborazione con l’Università Sapienza di Roma e la Mediterranean Task force for Cancer Control (MTCC), sottolinea un primo punto rilevante: malgrado siano note molte molecole coinvolte nel controllo della risposta immunitaria contro i tumori, la maggioranza degli studi riguarda solo tre molecole: CTLA4, PD1 e PDL1, e dunque i farmaci approvati per il trattamento immunoterapico dei tumori sono rivolti prevalentemente contro queste tre molecole.
Nello studio abbiamo analizzato come l’espressione di nove immune-checkpoints si associa alla presenza della malattia o alla sopravvivenza dei pazienti. Le nove molecole sono le tre già citate, CTLA4, PD1 e PDL-1, e altre sei: LAG3, TIM3, OX40, GITR, 4-1BB and TIGIT. Le molecole son otutte coinvolte nel controllo della reazione immunitaria e per tutte già esistono farmaci usati in clinica o testati in studi clinici, sebbene solo i farmaci contro le prime tre molecole sono indicati per il trattamento di diversi tumori, mentre i farmaci contro le altre sei molecole sono in uso o in valutazione per altre patologie e ancora poco studiati per le applicazioni nei tumori.
Le analisi sono state effettuate sui dati di espressione presenti in archivi pubblici, riguardanti più di quindicimila persone, di cui circa diecimila pazienti e circa cinquemila soggetti sani di controllo. Due sono i risultati rilevanti che evidenziamo, uno con implicazioni diagnostiche e l’altro con possibili ricadute terapeutiche. Il primo indica che le nove molecole possono essere marcatori di malattia in molti tumori. Per esempio, nel linfoma a larghe cellule Bl’espressione di tutte le nove molecole è significativamente aumentata rispetto ai soggetti di controllo. Nei pazienti affetti da melanoma l’espressione di sette delle nove molecole è aumentata; nell’adenocarcinoma del pancreas e nei tumori del testicolo l’espressione di sei molecole sulle nove analizzate è significativamente aumentata. E così via. Questo dato, rafforzato da ulteriori analisi matematiche (la Principal Component Analysis), indica che per diversi tumori l’espressione di queste molecole può rappresentare un’impronta di riconoscimento specifico e quantitativo della malattia.
Il secondo dato molto rilevante indica che l’espressione di queste nove molecole è strettamente collegata con la sopravvivenza dei malati in molti dei 31 tumori analizzati, indicando queste molecole come marcatori di prognosi e anche come potenziali bersagli terapeutici. Infatti,i livelli di espressione di queste molecole sono significativamente associati ad una maggiore sopravvivenza nei pazienti affetti da melanoma, da tumori dei testicoli, tumori del timo, tumori cerebrali (gliomi di basso grado), tumori del rene, del retto, dell’utero e del surrene. La forte associazione tra i valori di espressione di queste molecole e la sopravvivenza in tutti questi tumori è un dato mai osservato prima, chiama in causa il ruolo di queste molecole nella storia clinica di questi pazienti e sostiene l’ipotesi che farmaci che riconoscono queste molecole potrebbero avere un’utilità nel trattamento clinico di questi tumori.Il significativo miglioramento della sopravvivenza osservato su migliaia di pazienti, e per quanto riguarda il melanoma, anche validato in un numeroso gruppo indipendente di pazienti, è un forte suggerimento a procedere verso gli approfondimenti clinici. Molti dei tumori studiati sono aggressivi e ancora oggi con poche opzioni terapeutiche. Sebbene i test clinici siano comunque necessari per verificare le ipotesi fatte, questo studio potrebbe accelerare i tempi per la identificazione di nuove efficaci terapie, suggerendo il riposizionamento di farmaci già esistenti e originariamente sviluppati per altre patologie.

*Medico oncologo, Laboratorio di Oncologia Molecolare, Istituto Dermopatico dell’Immacolata, IDI-IRCCS, Roma