Tumori ovaio e prostata, le mutazioni genetiche guidano la scelta della terapia mirata

La medicina di precisione segna una svolta nel trattamento dei tumori della prostata e dell’ovaio. Sono, rispettivamente, la neoplasia più frequente negli uomini in Italia (circa 36mila nuove diagnosi nel 2020) e la decima fra le donne (5.200). Possono avere una caratteristica in comune, cioè alterazioni su una gamma di geni coinvolti nella riparazione del Dna (difetti di ricombinazione omologa, in cui rientrano, ad esempio, i geni BRCA1 e BRCA2), in grado di guidare la scelta della cura. L’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa) ha approvato la rimborsabilità di olaparib, la molecola capostipite della classe dei Parp inibitori, nel trattamento dei pazienti affetti da tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione e con mutazione dei geni Brca 1/2 in progressione dopo una precedente terapia con un nuovo agente ormonale. Aifa, inoltre, ha approvato la rimborsabilità di olaparib in combinazione con bevacizumab, nel trattamento di mantenimento di prima linea del carcinoma ovarico avanzato che presenti un difetto di ricombinazione omologa (Hrd), un difetto nel meccanismo del riparo della doppia elica del Dna presente in circa il 50% dei casi.
Le nuove prospettive aperte dall’approvazione di Aifa nel trattamento di queste due neoplasie sono state approfondite in una conferenza stampa virtuale. La sopravvivenza a 5 anni nel tumore dell’ovaio è ancora al 43%, anche perché troppe donne, circa l’80%, scoprono la malattia in fase avanzata. Siamo di fronte a uno dei tumori più aggressivi fra le neoplasie ginecologiche. Fortunatamente oggi abbiamo a disposizione terapie efficaci che permettono di tenere sotto controllo la malattia metastatica. Oltre alla chemioterapia, sono disponibili farmaci antiangiogenetici, che impediscono la crescita del tumore, e i Parp inibitori, classe di farmaci di cui olaparib fa parte, in grado di agire in maniera selettiva sulle cellule mutate che provocano il tumore ovarico. La chirurgia rappresenta comunque la prima arma contro questa neoplasia. Negli stadi iniziali del tumore, si è assistito a un progressivo incremento dell’utilizzo delle tecniche mininvasive, laparoscopiche e robotiche, con un dimostrato vantaggio in termini di tollerabilità. Nella malattia avanzata, si pone la scelta tra la chirurgia primaria, cioè subito dopo la diagnosi, se il tumore appare completamente asportabile, e quella di intervallo, preceduta dalla chemioterapia neoadiuvante, se la neoplasia non può essere eliminata in modo ottimale alla diagnosi. In caso di recidiva, è stato dimostrato che la chirurgia citoriduttiva ottimale, nella malattia platino sensibile, migliora la prognosi.
A novembre 2020, la Commissione Europea ha approvato olaparib in combinazione con bevacizumab come mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea, in base ai risultati dello studio di fase III Paola-1, pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica “New England Journal of Medicine”. Olaparib, in combinazione con bevacizumab, ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 67%. L’aggiunta di olaparib ha portato la sopravvivenza libera da progressione a una mediana di oltre 3 anni, cioè a 37,2 mesi rispetto a 17,7 con bevacizumab da solo nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato Hrd-positivo. Sappiamo che il 70% delle donne con malattia avanzata va incontro a recidiva entro due anni: per questo motivo è importante utilizzare terapie di mantenimento in grado di ottenere una remissione a lungo termine. I dati ottenuti con un follow-up a 36 mesi hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo anche del tempo alla seconda progressione di malattia, con una mediana di 50,3 mesi rispetto a 35,3 mesi con bevacizumab da solo.
In Italia quasi 50mila donne (49.800) convivono con una diagnosi di carcinoma ovarico. L’esecuzione del test Hrd al momento della diagnosi assume un ruolo fondamentale, poiché permette di indentificare tempestivamente le pazienti che possono beneficiare di un trattamento in grado di controllare la malattia a lungo termine, ritardando la ricaduta, con una buona qualità di vita. Le mutazioni dei geni Brca rappresentano solo una parte dei difetti del sistema di ricombinazione omologa, i quali si ritrovano in circa il 50% delle pazienti con tumore ovarico avanzato di nuova diagnosi e predicono la sensibilità agli inibitori di Parp. Conoscere lo status di Hrd è fondamentale per la selezione delle pazienti che possano beneficiare del trattamento di prima linea personalizzato con olaparib in combinazione con farmaci antiangiogenici.
L’Aifa ha approvato la rimborsabilità di olaparib come monoterapia nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con mutazioni Brca 1/2 (germinale e/o somatica), in progressione dopo una precedente terapia con un nuovo agente ormonale (enzalutamide o abiraterone). Questa approvazione apre l’era della medicina di precisione anche nel tumore della prostata. Nello studio di fase III PROfound, pubblicato sul “New England Journal of Medicine”, olaparib ha più che triplicato la sopravvivenza libera da progressione radiologica, con una mediana di 9,8 mesi rispetto a 3 mesi con enzalutamide o abiraterone. Olaparib, inoltre, ha ridotto il rischio di morte del 31%, con una sopravvivenza globale mediana di 19,1 mesi rispetto a 14,7 mesi con l’agente ormonale. E sono favorevoli anche i dati sulla qualità di vita, aspetto molto importante da considerare soprattutto nella fase metastatica.
In Italia gli uomini con una diagnosi di carcinoma prostatico sono 564mila. Lo sviluppo della malattia è spesso guidato dagli ormoni sessuali, gli androgeni, tra cui il testosterone. La forma metastatica resistente alla castrazione si manifesta quando il tumore cresce e si diffonde alle altre parti del corpo, nonostante la somministrazione della terapia di deprivazione androgenica per bloccare l’azione degli ormoni sessuali maschili. Il test Brca, eseguito su sangue periferico o su tessuto tumorale, rappresenta uno step fondamentale nella diagnosi e nella decisione del trattamento del carcinoma prostatico metastatico, come stabilito anche nelle Raccomandazioni dell’Associazione italiana di Oncologia medica (Aiom). Circa il 10% degli uomini presenta infatti una mutazione dei geni Brca, consentendo di pianificare un percorso terapeutico adeguato, grazie alla disponibilità di una terapia mirata efficace e ben tollerata come olaparib.
L’identificazione di varianti nei geni Brca 1/2 in un uomo con carcinoma prostatico o in una donna con tumore dell’ovaio permette inoltre di intraprendere un percorso di consulenza oncogenetica nei familiari per identificare i portatori ad alto rischio. A questi ultimi possiamo proporre programmi mirati di diagnosi precoce dei tumori associati alle sindromi a trasmissione familiare Brca e strategie finalizzate alla riduzione del rischio, come l’asportazione chirurgica di tube e ovaie. È stato stimato che, in una neoplasia come quella dell’ovaio, priva di efficaci strumenti di screening, questo approccio possa portare nei prossimi 10 anni a una riduzione dell’incidenza del 40%.