Oncologia di precisione: Aifa approva la prima terapia agnostica

Una nuova frontiera nell'oncologia di precisione: l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato larotrectinib, il primo farmaco anti tumorale con indicazione agnostica, cioè indipendente dall’organo colpito dalla malattia, per il trattamento delle neoplasie caratterizzate da fusione dei geni NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase). I tre studi registrativi (cosiddetti studi ‘basket’) hanno coinvolto pazienti adulti e pediatrici con neoplasie caratterizzate da fusione genica NTRK e hanno evidenziato un miglioramento rapido e duraturo della risposta tumorale e della qualità di vita, con un elevato tasso di risposta globale, pari al 75%. Larotrectinib può essere considerato un farmaco “jolly”, perché colpisce in maniera selettiva alcune mutazioni genetiche, indipendentemente dall’organo interessato dalla malattia. Il significato e la portata di questa approvazione per i pazienti in Italia sono stati approfonditi in una conferenza stampa virtuale.

Da oggi i medici nel nostro Paese hanno la possibilità di affiancare l’approccio terapeutico basato sull’istotipo tumorale con una terapia oncologica di precisione guidata esclusivamente dall’alterazione molecolare. L’approvazione agnostica cambia le prospettive di cura ed è il primo passo per una rivoluzione ‘culturale’. Il punto di partenza non è più rappresentato dalla localizzazione del tumore, cioè dall’organo da cui la malattia ha origine, secondo il modello istologico.

L’approvazione agnostica porta all’affermazione del modello mutazionale che, pur riconoscendo il valore del dato morfologico e istologico, si basa sulla profilazione genomica e sull’individuazione di alterazioni molecolari che prescindono dalla sede d’origine della malattia. Siamo di fronte alla frontiera più avanzata dell’oncologia di precisione. A testimoniare l’importanza di questo approccio, AIOM ha pubblicato le ‘Raccomandazioni sui Farmaci Agnostici’, a cura del prof. Antonio Russo, membro del direttivo della società scientifica, successivamente pubblicate su ‘ESMO Open’, rivista collegata alla Società europea di Oncologia Medica (ESMO). Le terapie comunemente utilizzate per il trattamento dei pazienti con tumori caratterizzati da fusione genica NTRK, come la chemioterapia o l’immunoterapia, non sempre si sono dimostrate efficaci. Larotrectinib, primo nella classe degli inibitori orali di TRK, ha evidenziato risposte rapide, con un beneficio clinico rilevante e duraturo nel tempo, indipendentemente dall’età del paziente e dalla sede del tumore.

L’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali), nel report annuale “Human Medicine Highlights 2019”, ha inserito larotrectinib (unica terapia oncologica selezionata) nell’elenco dei farmaci che hanno fornito un importante contributo al miglioramento della salute pubblica perché rappresenta un progresso significativo in oncologia. Il riconoscimento deriva dagli importanti risultati ottenuti negli studi, che confermano i vantaggi clinici sia breve che a lungo termine del farmaco.

Larotrectinib è un farmaco che ha dimostrato un’elevata attività clinica non in relazione a una singola sede o tipo istologico di tumore ma in relazione alla presenza di una specifica alterazione molecolare, la fusione genica NTRK. Lo dimostrano i dati aggiornati presentati all’ultimo congresso americano di oncologia medica ASCO, provenienti da tre studi su 206 pazienti adulti e pediatrici con tumori con fusione NTRK in oltre 20 diversi tipi di tumore. In questi pazienti è stato osservato un tasso di risposta globale del 75%, con il 22% di risposte complete. La durata mediana delle risposte tumorali è stata di oltre 4 anni (49,3 mesi) e a 3 anni il 77% dei pazienti era ancora in vita. Tutto questo con ottima tollerabilità. Questi dati hanno un significato clinico rilevante, anche perchè la maggior parte dei pazienti presentava uno stato avanzato di malattia ed era già stata sottoposta a precedenti terapie. Inoltre nel 60% dei pazienti in età adulta e nel 76% di quelli pediatrici è stato rilevato un miglioramento della qualità di vita.

Larotrectinib è stato investigato negli studi clinici in diverse istologie di tumori solidi, inclusi quelli del polmone, della tiroide, nel melanoma, nei tumori gastrointestinali stromali, nel tumore del colon, nei sarcomi dei tessuti molli, nei tumori delle ghiandole salivari e nel fibrosarcoma infantile. Ha mostrato efficacia nei tumori primitivi del sistema nervoso centrale, così come in pazienti con metastasi cerebrali, in età e istologie tumorali diverse. Come hanno spiegato Anna Sapino (Direttrice Dipartimento di Scienze Mediche - Università degli Studi di Torino e Presidente SIAPEC-IAP, Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia Diagnostica) e Antonio Marchetti (ordinario di anatomia patologica dell’Università di Chieti e Coordinatore del Gruppo Italiano di Patologia Molecolare e Medicina Predittiva SIAPEC-IAP), i risultati di questi studi rappresentano un chiaro razionale per sottoporre i pazienti oncologici a un completo test genomico che includa la ricerca delle fusioni dei geni NTRK, per comprendere meglio quale sia il gene ‘driver’ del tumore e associarlo al trattamento giusto.

I tumori con fusione NTRK si manifestano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non correlato, producendo una proteina TRK alterata, che diviene attiva o sovraespressa, alimentando la crescita e la diffusione del tumore, indipendentemente dalla sede in cui ha avuto origine. I pazienti candidati al trattamento con farmaci agnostici devono essere selezionati sulla base della presenza delle alterazioni molecolari, attraverso test diagnostici specifici. In questo senso SIAPEC ha realizzato una vera e propria Rete nazionale di laboratori ad alta tecnologia. SIAPEC ha anche promosso il ‘Progetto Vita’, uno studio che coinvolge 18 centri italiani con l’obiettivo di evidenziare rare alterazioni del DNA (incluse le fusioni dei geni NTRK), utilizzando un nuovo approccio tecnologico, applicato per la prima volta in Italia, per ridurre i tempi e i costi delle analisi.

* Direttore Oncologia Medica e Breast Unit dell’Ospedale ‘Perrino’ di Brindisi
** Direttore Oncologia Medica Comprehensive Cancer Centre AUSL-IRCCS di Reggio Emilia