Nuove molecole o promesse mancate?

Investire nello sviluppo di nuovi farmaci è una scommessa costosa e rischiosa e nel mondo della ricerca c'è un problema noto agli esperti, che tocca da vicino questo rischio. È il problema della riproducibilità dei risultati e della certificazione degli strumenti che si utilizzano per testare nuove molecole in laboratorio e, quindi, stabilire se siano reali promesse per lo sviluppo di nuovi farmaci.
È da questo dubbio che tre anni fa è partito un progetto di ricerca che ha coinvolto tredici Centri internazionali, tra i quali la Fondazione Santa Lucia Irccs e l'Università Campus Bio-Medico di Roma, con l'obiettivo di ripetere esperimenti su molecole già validate dalla letteratura scientifica e verificare se i risultati ottenuti confermassero la loro affidabilità come punti di partenza per lo sviluppo delle medicine del futuro. Il risultato ottenuto, pubblicato di recente su Nature Communications con il titolo Cannabinoid CB2 receptor ligand profiling reveals biased signalling and off-target activity, merita qualche riflessione. Su 18 famiglie di molecole analizzate, infatti, solo tre hanno dimostrato di fornire effetti stabili sui loro target in ogni situazione.
Il gruppo di ricerca ha lavorato sulle molecole più accreditate dalla letteratura scientifica per alcuni bersagli molto importanti sul piano della salute. In particolare, il ricettore cannabico CB2, che svolge un ruolo sensibile come antidolorifico, come regolatore delle attività cardio-vascolari e come marcatore utile a individuare danni cerebrali perché prodotto dai nostri neuroni in caso di traumi, tossicità o fattori biotici come l'infezione. Ogni famiglia di molecole è stata sottoposta a 15 test di efficacia e a 60 test finalizzati a individuare eventuali effetti collaterali indesiderati. Gli stessi esperimenti, condotti con i medesimi criteri e i medesimi dosaggi, sono stati sempre replicati da tre Centri di Ricerca contemporaneamente e indipendentemente l'uno dall'altro. Alla fine di questo processo di verifica solo 3 famiglie di molecole su 18 hanno dimostrato la capacità di colpire un bersaglio con forza sufficiente per essere considerate efficaci in tutti i test con risultati sempre riproducibili. Figuriamoci quale potrebbe essere la reale efficacia terapeutica delle restanti 15 molecole, se consideriamo le differenze biologiche tra un individuo e un altro nella popolazione mondiale rispetto alle differenze che si possono registrare nei test effettuati in diversi laboratori.
Il risultato sottolinea l'importanza di dedicare più attenzione e più risorse alla ricerca pre-clinica. Ogni anno, infatti, si producono e si studiano centinaia di molecole, ma spesso accade che entro uno o due anni inizino a manifestare risultati tra loro conflittuali, quando non addirittura contraddittori. E questo nonostante le molecole siano già state validate in letteratura e i laboratori di ricerca che hanno svolto gli esperimenti siano certificati.
Il metodo adottato dal nostro gruppo di ricerca ha coinvolto laboratori universitari e industriali disponibili a verificare la reale riproducibilità dei risultati in modo aperto, mettendosi in discussione e condividendo informazioni. Una condizione di lavoro che spesso non è data nelle dinamiche di concorrenza tra laboratori di ricerca e nelle molte barriere che ancora permangono tra mondo accademico e industria. Limiti di metodo che alla fine ovviamente non pagano. Abbiamo impiegato infatti tre anni per questo processo di validazione, ma con risorse dedicate i tempi potrebbero più che dimezzarsi e i costi sarebbero irrisori rispetto alla perdita economica che può provocare una sperimentazione clinica di un nuovo farmaco destinata a insabbiarsi dopo due anni per mancanza di risultati affidabili. Parliamo di processi di validazione con costi nell'ordine di alcune decine di migliaia di euro contro rischi di perdite nell'ordine dei milioni.
Per evitare assurdi allarmismi, precisiamo che se consideriamo tutto il percorso che porta allo sviluppo di un nuovo farmaco, le molecole oggetto del nostro studio si trovavano in una tappa ancora iniziale, piuttosto lontana dall'applicazione sull'uomo. In gioco non c'è, quindi, la sicurezza del paziente, ma in ogni caso una questione importante: l'affidabilità di quelli che chiamiamo risultati scientifici e di conseguenza il rischio di sprecare risorse su progetti di sviluppo destinati a fallire.