Telethon: nuova luce sulla sindrome di Lowe

Un lavoro dei ricercatori dell'Istituto Telethon di Pozzuoli (TIGEM) ha permesso di chiarire alcune dinamiche a livello cellulare che fanno luce sull'insorgenza della sindrome di Lowe, e potrebbero costituire i primi passi per contrastare i danni causati dalla malattia.
La sindrome di Lowe è una rara malattia genetica causata dalla mutazione del gene OCRL1 e caratterizzata da anomalie a carico di occhio, sistema nervoso centrale e rene: per questo è detta anche oculo-cerebro-renale. L'aspettativa di vita dei malati si aggira intorno ai 30 anni, e la principale causa di morte è rappresentata da insufficienza renale terminale.
Lo studio è stato realizzato da un team di ricercatori dell'Istituto Telethon di Pozzuoli guidati da Antonella De Matteis, grazie anche a un finanziamento Telethon e più recentemente anche del Consiglio Europeo delle Ricerche (ERC).

L'obiettivo principale della ricerca, ancora in corso, è stato proprio scoprire i meccanismi attraverso i quali le mutazioni di determinati geni portano al malfunzionamento dei reni e di conseguenza individuare possibili farmaci per contrastarlo.
I risultati, pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Cell Biology, (che ha dedicato a questo studio la copertina del numero di agosto) mostrano che la proteina di nome OCRL, la cui assenza o insufficienza causa la sindrome di Lowe, è strettamente collegata con i lisosomi, piccoli organelli che all'interno delle cellule si occupano dello smaltimento e del riciclo dei rifiuti.
OCRL è un enzima che decompone un particolare grasso, il PIP2, che è un importante costituente delle membrane biologiche: questo grasso è presente in piccolissime quantità e deve essere finemente regolato nel tempo e nello spazio. Quando OCRL non funziona le quantità di PIP2 aumentano nel posto sbagliato, cioè nei lisosomi. Tale aumento ostacola le capacità di smaltimento e di riciclo delle cellule, con il conseguente accumulo di residui di scarto, come osservato in biopsie renali da pazienti con sindrome di Lowe. Questa specie di “indigestione” non fa che aggravare la funzione delle cellule renali e può essere una delle cause che porta allo sviluppo dell'insufficienza renale.
I ricercatori hanno anche individuato una possibile via per contrastare gli effetti negativi provocati dal malfunzionamento di OCRL e prevenire il danno cellulare: questo è solo il primo ma indispensabile passo per pensare allo sviluppo di una terapia farmacologica nella sindrome di Lowe.

Che cos'è la sindrome di Lowe? La sindrome di Lowe è una rara malattia genetica che comporta anomalie a carico di tre organi principali, occhio, sistema nervoso centrale e rene: per questo la sindrome è detta anche oculo-cerebro-renale. Si manifesta già alla nascita con cataratta congenita e grave ipotonia. In seguito, possono comparire sintomi caratteristici come glaucoma, ritardo mentale (di gravità molto variabile) e dello sviluppo motorio, convulsioni, disturbi del comportamento, problemi renali (acidosi tubulare renale), bassa statura, tendenza a sviluppare rachitismo, fratture ossee, scoliosi e problemi articolari.
La sindrome è provocata da mutazioni del gene OCRL1, codificante per l'enzima fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato 5-fosfatasi, essenziale per mantenere la giusta composizione delle membrane cellulari. Il gene OCRL1 è localizzato sul cromosoma X; per questo in genere solo i maschi (che hanno un solo cromosoma X) presentano i sintomi, mentre le femmine sono portatrici sane (perché possiedono un altro cromosoma X oltre a quello mutato, che può compensarne le funzioni). In alcuni casi la malattia si trasmette in modo sporadico: l'alterazione genetica compare direttamente nell'individuo colpito e non è presente nella madre.
La diagnosi viene formulata a partire dall'osservazione clinica, quindi attraverso un esame del sangue è possibile valutare la quantità di fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato 5-fosfatasi. La conferma definitiva è data dal test genetico, che consente di ricercare mutazioni nel gene OCRL1. L'analisi genetica può essere effettuata anche come esame diagnostico prenatale.
Al momento non esiste una cura risolutiva. Tuttavia, molti dei sintomi possono essere trattati efficacemente con farmaci (per esempio per i disturbi comportamentali e l'acidosi tubulare renale), interventi chirurgici (per la cataratta), terapie fisiche e programmi educativi speciali