Profilazione genomica del tumore al polmone: costi ridotti con gli innovativi test NGS

In Italia, il tumore del polmone rappresenta la terza neoplasia più frequente (circa 41.000 casi stimati nel 2020) e la prima causa di morte oncologica con circa 34.000 decessi (dati ISTAT 2017), con una diagnosi che avviene più frequentemente in stadio avanzato. Il NSCLC (non-small-cell lung cancer), carcinoma del polmone non a piccole cellule, rappresenta l'85-90% di tutti i tumori polmonari maligni: i suoi istotipi più frequenti sono l'adenocarcinoma (55% dei casi) e il carcinoma squamoso (34%), mentre gli altri istotipi, tra cui il carcinoma a grandi cellule o indifferenziato, costituiscono l'11% dei casi.
La profilazione genomica, per il NSCLC e le altre neoplasie, fornisce informazioni ampie sulle alterazioni molecolari coinvolte nello sviluppo della malattia per tracciare il profilo genetico-molecolare delle varie forme tumorali, al fine di trattare i pazienti con terapie personalizzate.

Inizialmente la profilazione genomica era limitata all'individuazione di una singola alterazione molecolare rilevabile con un test, che si trasferiva poi in un'informazione in merito alla sensibilità/resistenza a un singolo farmaco e per una specifica sede tumorale. Successivamente, si è passati alla determinazione di alterazioni genomiche studiate insieme per una singola patologia neoplastica, spesso con metodiche differenti (definite standard/STD). Questo approccio ha permesso la selezione dei pazienti per l'impiego di specifici farmaci a bersaglio molecolare.

L'attuale fase è caratterizzata da importanti innovazioni tecnologiche, in particolare dall'introduzione della Comprehensive Genomic Profiling (CGP) mediante approcci di Next-Generation Sequencing (NGS), sia su biopsia tissutale che biopsia liquida. Con queste nuove tecnologie – che possono valutare simultaneamente centinaia di alterazioni, permettendo di ottenere un profilo genetico-molecolare complessivo della neoplasia nonché di monitorarne l'evoluzione nel tempo – è possibile selezionare e targettizzare sempre più precisamente pazienti sensibili a una terapia mirata, analizzando anche il carico mutazionale del tumore (TMB - Tumor Mutational Burden).

In questo scenario di grande sviluppo della medicina di precisione, un Gruppo di Lavoro multidisciplinare, anche attraverso il confronto con interlocutori pubblici e privati del nostro SSN, ha approntato un'analisi sugli aspetti clinici ed economici della profilazione genomica del NSCLC, tumore paradigmatico anche per la limitata disponibilità di campioni tissutali ottenuti con agobiopsie per l'esecuzione di diversi test di patologia molecolare predittiva.

L'analisi è stata impostata secondo le più recenti Linee Guida AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) per le neoplasie del polmone e Raccomandazioni ESMO (European Society for Medical Oncology) per NGS, e ha raggruppato le alterazioni molecolari relative al NSCLC in relazione alla loro rilevanza scientifica quali biomarcatori in:( i) raccomandate, (ii) consigliate, (iii) indicate. A queste sono correlati, in uno scenario terapeutico in costante aggiornamento: (i) farmaci con indicazioni rimborsate da AIFA, (ii) medicinali con modalità di accesso diverse, (iii) farmaci disponibili in trial clinici.

In riferimento a questo schema sono stati messi a confronto i costi tra test standard e test NGS per la profilazione genomica del NSCLC in 1a linea di trattamento (riconducibile a uno scenario di pratica clinica, nel quale vengono valutate alterazioni raccomandate e consigliate). I costi sono stati rilevati per 774 pazienti in due ospedali italiani dallo studio Next, che per ogni alterazione molecolare testata ha analizzato i costi del test principale e di quello per eventuale conferma e/o fallimento, stimando le risorse utilizzate per eseguirli: (a) personale per il tempo dedicato, (b) materiali di consumo, (c) acquisto e manutenzione dei macchinari necessari. Inoltre, al fine di fornire indicazioni per la determinazione di una tariffa, ha incluso anche i costi di struttura (overheads), facendo riferimento alla letteratura scientifica che prevede l'incremento del 20% dei costi direttamente attribuibili all'attività diagnostica, non essendo disponibili dati specifici dei centri e non essendovi un dato italiano validato, a causa, tra gli altri aspetti, della variabilità dei sistemi di contabilità analitica.

Il confronto ha evidenziato che la profilazione mediante NGS del NSCLC su biopsia tissutale determina un'importante riduzione della spesa per paziente testato rispetto all'utilizzo di tecniche standard: con un costo medio compreso overheads pari a € 1.146 per NGS rispetto a € 1.781 per STD. Tale spesa per il sequenziamento genico di nuova generazione, effettuata con pannello da 52 geni, è inclusiva della valutazione dell'espressione di PD-L1 analizzabile solo con immunoistochimica (metodica STD).

L'analisi ha anche valutato il costo della profilazione estesa (CGP) del NSCLC con tecnologia NGS, in uno scenario di pratica clinica in evoluzione che consente di testare/studiare contemporaneamente 300 alterazioni, alcune delle quali con implicazioni terapeutiche disponibili nei prossimi anni, e di fornire dati anche sul TMB. Tale costo compreso overheads è risultato pari a € 1.863, allineato alla tariffa prevista dalla Regione Lombardia per la prestazione "Analisi di sequenza genica mediante NGS e tecniche assimilabili", pari a € 2.072,74.

Il tema della profilazione genomica è strategico per la cura dei pazienti onco-ematologici: recentemente l'Istituto Superiore di Sanità (ISS) e la Federation of Italian Cooperative Oncology Groups (FICOG) hanno prodotto nel corso di un Workshop il Documento "Test molecolari e terapie target in Oncologia", mentre a livello legislativo è stato approvato il "Finanziamento della diagnostica molecolare" (art. 19 octies Legge n. 176-2020), che ha autorizzato la spesa di 5 milioni di euro (che si prevede siano incrementati) per l'anno 2021 da destinare al potenziamento dei test di Next-Generation Sequencing di profilazione genomica dei tumori dei quali sono riconosciute evidenza e appropriatezza.
In questo scenario, la presente analisi ha permesso di colmare un gap informativo nel nostro Paese, contribuendo a fornire indicazioni per la determinazione di tariffe relative al sequenziamento genico di nuova generazione.

*Carmine Pinto Head Medical Oncology - Clinical Cancer Centre, IRCCS - AUSL di Reggio Emilia - Presidente Federation of Italian Cooperative Oncology Groups (FICOG)
Nicola Normanno Direttore Dipartimento Ricerca - Istituto Nazionale Tumori - IRCCS Fondazione Pascale, Napoli
Claudio Jommi Professor of Practice Government, Health and Not for profit Division, SDA Bocconi School of Management
Mattia Altini Direttore Sanitario - IRCCS IRST Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori", Meldola (FC) - Presidente Società Italiana di Leadership e Management in Medicina (SIMM)
Giovanni Ravasio Direttore Economia Sanitaria